但二十世纪六十年代，临床医生陆续发现新生儿的畸形比率异常升高，这些畸形儿多表现为四肢畸形，手和脚直接长在躯干上，形似海豹，故称为“海豹肢畸形”，即“海豹儿（seals children）”。不久，“海豹儿”相继在英国、澳大利亚、加拿大、日本，以及巴西等其它国家出现，畸形种类包括无肢、半肢、无手、无足或无指、缺耳、无眼等。

自此，不断攀升的畸形儿出生率引起了医学界的广泛重视，“反应停”的副作用也逐渐浮出水面，1961年，澳大利亚产科医生威廉·麦克布里德在《柳叶刀》杂志上发表文章，指出“反应停”可致婴儿畸形，造成婴儿四肢短小，形如海豹。

“反应停”使大量孩子成为“海豹儿”（作者供图）

2010年一篇发表在《Science》上的论文，指出了沙利度胺的致畸机制。“沙利度胺”是一种手性药物，同时还是外消旋混合物，因此其本质上是一种左旋异构体和右旋异构体的混合物。其右旋异构体具有治疗作用，可以减轻孕妇的早期妊娠反应，但是它的手性伙伴（左旋异构体）却具有致畸性，这也正是导致海豹儿的罪魁祸首。

然而，当时的科学界尚不知如此非常相似的两个化合物在生物体内会有如此巨大的差异；而且，以当时的技术水平也无法准确辨别、分离这两种化合物。

老药已经经过长期的检验，安全性更有保障，为老药寻找新用途比直接研发新药物更加安全。

3.药物产能问题

如果某些药物只能从动物、植物为原料生产，而这些动植物还是保护动物，就会涉及到原料不足，产量受限的问题。

如果药物可以完全化学合成，则很容易大规模生产。

4.价格问题

目前受到热捧的阿兹夫定，，一瓶为330元（1mg*35片）辉瑞奈玛特韦片/利托那韦片组合包装（Paxlovid）的则高达3000元每盒，对于普通人来说，也是一笔不小的负担。

2021年，居民医保基金收入9724.48亿元，支出9296.37亿元，分别比上年增长6.7%、13.9%。

城乡居民基本医疗保险人均支出921元，如果一个药物不能足够便宜，就无法全面推广。

病毒持续进化，可能发展出耐药性

生物通过遗传、突变、自然选择不断进化，新冠病毒为正链RNA病毒，容易发生突变。

1.突变

病毒的突变（Mutation）是指基因组中核酸碱基的化学变化。在一次感染中，一个病毒要增殖上百万次，增殖过程中复制发生异常就会造成突变，可以是一个核苷酸的改变，也可为上百上千个核苷酸的缺失或易位。

突变是概率事件。新冠属于RNA病毒，RNA病毒不稳定，病毒复制中的自然突变率0.0001～0.000001。

各类病毒的突变率，其中RNA病毒属突变率较高的一类（作者供图）

基因决定性状，大部分突变让病毒失活，少量突变会让病毒活下来并具备新特性。新特性有的可以帮助病毒取得传播优势，有的会带来劣势。

2.疫情发展时间越长，新冠病毒的基因组越丰富

下图为新冠进化树，可见随着时间的推移，新冠基因组越来越丰富。

新冠进化树（作者供图）

目前病毒突变很快，BA.1一年可以突变7次左右。

已有多种新冠毒株具备耐药性（作者供图）

3.选择压（自然选择）的概念

选择压是进化生态学中的概念，指外界环境施加给物种演化方向的压力，不同的外在压力导致物种向不同方向演化。

假如：一个基因的选择压为0.001（可以理解为每1000个个体会多死亡1个），那么一个频率为0.001%的显性基因只要16100个世代就可增加到99%的频率。

选择压对物种进化的影响（作者供图）

病毒进化过程中，抗体充当主要选择压，将老毒株逐渐淘汰掉，留下具备免疫突破能力的新毒株。

由于大量感染人群存在，病毒基因组已经高度丰富，产生某种耐药毒株的概率很大。如果普遍使用某种药物，药物会构成选择压，会将有耐药性的毒株筛选出来。

所以，如果在不能清零的环境下大量使用某种药物，新突变毒株可以让药效显著下降。

如果能够清零，则突变出的耐药毒株可以被完全“闷死”，无法继续传播，药物在下次疫情中依旧有效。

用药注意事项

1.严禁超说明书剂量使用

有些患者发烧后着急退烧，试图通过增加药量来加速发挥药效，这是错误的。过量服用退烧药可能导致内出血、肝脏损害、肾脏损害、皮肤过敏、骨髓抑制等，有时候会很严重。

2.多种药物混合使用可能导致过量服药

多种感冒药的复方制剂含有对乙酰氨基酚，如感冒灵颗粒和维C银翘片。有的人发烧后同时使用布洛芬、乙酰氨基酚、感冒灵颗粒和维C银翘片，药物过量引发肝肾损伤。

以上药物尽量不要联合使用，选用一种即可，且一天内服用不要超过4次，每次用药间隔6小时。

3.每一种药物只能匹配特定的病情阶段

根据新型冠状病毒肺炎抗病毒治疗临床药学指引（更新版），阿兹夫定可治疗普通型COVID-19成年患者。

下图为《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》第九版规定的分型标准：

《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》第九版规定的分型标准（作者供图）

如果病情已经发展到重症，病情的主要矛盾已经由抗病毒转移到呼吸衰竭，而重症阶段的治疗重点是纠正呼吸衰竭，避免呼吸衰减发展到多脏器衰竭。

在这个阶段，继续使用阿兹夫定等药物不能改善病情，只能就医才能妥善处置。

4.建议适量购药

近期疫情蔓延，多地也出现了抢购药品的风潮，布洛芬、泰诺等紧俏药早已抢购一空。但药物有保质期，建议适量购药，给有需要的人多留一些必要的药品。

一些人因恐慌而过量抢购、囤积药物（作者供图）

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