【文/观察者网专栏作者 邱溱】

从阿兹夫定到辉瑞Paxlovid，随着近日国内疫情加剧，新冠特效药也受到关注和追捧。但特效药到底有多“特效”？有了新冠药就可以高枕无忧了吗？

病毒复制的机理

在分析特效药效力之前，我们先来看看新冠病毒的病理机制。毕竟知彼知己才能百战不殆。

新冠病毒是一种具有包膜的单正链RNA病毒，它由病毒RNA（遗传物质）和四种结构蛋白组成。

新冠病毒结构示意图（作者供图）

刺突蛋白全称为spike glycoprotein，位于新冠病毒最外层，像一个个突起的“皇冠”。新冠病毒S蛋白以三聚体形态存在，每一个单体中约有1300多个氨基酸，其中300多个氨基酸构成了“受体结合结构域”（RBD），即S蛋白与人体细胞ACE2相联结的地方。

ACE2全称为血管紧张素转化酶2，在肺、心脏、肾脏和肠道广泛存在。是一种参与血压调节的蛋白，也可调节各器官的血流量。例如吃完饭后，胃部需要更多的血流量，就会增加血液供给。

刺突蛋白（Spike protein, S）主要负责与宿主细胞的受体（ACE2）结合，介导病毒的入侵。

在病毒进入宿主细胞后，会分解释放（下图中的Uncoating）出病毒RNA，病毒RNA一边进行复制（Replication），一边借助细胞器翻译合成（Translation）蛋白质。

RNA借由宿主细胞中的核糖体翻译成为两条多聚蛋白pp1a和pp1ab（半成品蛋白质，没有功能）。

这两条多聚蛋白，需要在3CL蛋白酶和PL蛋白酶作用下拆装再重组，以形成具有功能的结构蛋白。

新冠病毒进入细胞后的反应（作者供图）

随后，蛋白质和RNA再组装（Assembly），形成新的病毒颗粒，最后再释放（Release）到细胞外。

完成复制后，一部分病毒去感染其他细胞，另一部分病毒可能从呼吸道等处释放到外界，进而感染其他个体。

几种药物对抗病毒的机理

1.辉瑞Paxlovid通过抑制病毒的蛋白酶活性，来阻断病毒在人体内的复制

冠状病毒的复制过程中，RNA先编码出一个大的多聚前体蛋白，然后在3CL蛋白酶参与下，蛋白水解产生功能蛋白。

如果能干扰3CL蛋白酶，就可以阻止病毒复制。

2.默克的莫诺拉韦（Molnupiravir）是核糖核苷类似物

莫诺拉韦在人体内转变为有抗病毒活性的物质，称之为NHC（核糖核苷类似物 β-d-N4-羟基胞苷），NHC可以进一步被体内的酶磷酸化而生成干扰病毒RNA的物质，与病毒RNA竞争性地来结合RNA聚合酶，如渗入新冠病毒RNA而导致病毒产生错误突变，最终生成不正常的病毒蛋白质，让病毒无法存活。

3.阿兹夫定是病毒逆转录酶（RT）抑制剂

该药物可以阻止病毒复制，目前是HIV用药。根据新型冠状病毒肺炎抗病毒治疗临床药学指引（更新版），该药物可治疗普通型 COVID-19 成年患者。具体副作用应当查看说明书。

4.NMT5的作用机理为，阻止病毒进入细胞

据2022年9月29日发表在《自然·化学生物学》杂志上的论文，美国斯克利普斯研究所的科学家们设计了一种名为NMT5的新药，可使新冠病毒“自断生路”。

当病毒在体内传播时，NMT5能紧密地附着在新冠病毒颗粒上；当病毒靠近ACE2来感染一个细胞时，NMT5会向受体添加一个“硝基基团”。当ACE2以这种方式被修饰时，它的结构会暂时发生变化——大约12小时，这样新冠病毒就不能再与其结合，从而避免了感染。

5.熊去氧胆酸可以降低人体细胞的ACE2表达，阻止病毒进入细胞

熊去氧胆酸（简称UDCA）即3α，7β-二羟基胆烷酸，是鹅去氧胆酸的7β-羟基差向异构体。

熊去氧胆酸分子结构图（作者供图）

2022年12月5日，英国剑桥大学的研究人员在Nature期刊发表了一篇题为“FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2”的研究论文。

该研究显示，一种治疗肝病的药物熊去氧胆酸（UDCA）可以在一定时间内关闭人体细胞表面的一部分ACE2受体，减少了病毒进入细胞的大门。

熊去氧胆酸减少病毒进入的原理示意图（作者供图）

理论上说，患者体内的病毒载量越高，则症状越重，关闭部分细胞通道可以显著降低病毒的复制效率。

但该药物还没有经过针对新冠的完整临床试验，盲目使用存在风险。

新药物用于抗疫的几个问题

1.药物需要经历漫长的研发周期

辉瑞Paxlovid的前体PF-00835231是2002年开始为非典研发的，由于非典疫情结束，所以停止了后续开发。在新冠疫情爆发后，又经过了一年多的研发，2021年11月，该药品才上市。

一个药物走通原理，完成后续研发至少需要2-3年的时间，再考虑到临床试验和工业化生产，需要的时间更长了。

2.药物副作用需要时间来验证

1953年，瑞士诺华制药（Novatis）的前身Ciba药厂为了开发新型抗菌药合成了沙利度胺，德国的格兰泰公司（Grunenthal）接过此药，并开始着力研究沙利度胺的镇静催眠作用，并发现其能有效的抑制孕妇晨吐。

1957年，格兰泰集团打着“无毒副作用”的旗号将“反应停”（通用名沙利度胺，化学名肽胺哌啶酮）率先推向欧洲市场，该药物一经上市就获得市场巨大反响，不到一年时间，“反应停”在日本、澳大利亚、新西兰、加拿大以及非洲、拉丁美洲等共计46个国家风靡一时，不计其数的孕妇使用该药物缓解妊娠反应。