在贾姆珀的领导下，AlphaFold被更新重建了，DeepMind设计了一种新型的Transformer架构，神经网络调整了其连接的强度，以创建更准确的蛋白质进化和结构数据表示。

AlphaFold2的预测效率和准确性有了巨大提高。DeepMind找了大约50篇发表在《科学》、《自然》和《细胞》等高端期刊上的论文，这些论文都是实验主义者的辛勤工作成果，描述新的蛋白质结构和功能，将AlphaFold2的预测结果与之对照，可以继续打磨改进。

在2020年的CASP比赛中，评估员将预测的蛋白质结构与经过验证的实验结构进行比较来打分，100分即模型和现实在原子层面上完全匹配。AlphaFold2的大多数结构都达到或超过了90分。大多数情况下，算法都有效。

DeepMind已经解决了蛋白质折叠问题中的结构预测部分。AlphaFold2能够准确地根据其氨基酸序列预测蛋白质的结构。对于因疫情封锁在家，通过Zoom参加CASP会议看到AlphaFold2演示的科学家们来说，这个小小震撼意味着，蛋白质科学的世界已经永远改变了。

设计蛋白质：逆蛋白质折叠问题

长期以来，实验生物学家对计算持怀疑态度，AlphaFold2的成功无疑改变了这一点，但如果说“改变一切”，就有些夸大其词。

AlphaFold2并不等于结构生物学家的失业。

当然，失业总会存在。一些细胞生物学家和生物化学家过去常常与结构生物学家合作，现在他们已经用AlphaFold2来取代。尽管，训练AlphaFold的数据，是结构生物学家过去用一个个实验精心确定的。

结构生物学的技术，除了前面说的X射线晶体学，还有冷冻电镜、NMR 波谱、双偏振干涉测量等技术。

而中国公众可能对冷冻电镜比较熟悉。这一昂贵的设备（Cryo-EM，冷冻电子显微镜），其原理是快速冷冻生物样品并用电子束轰击它们。X射线晶体学需要蛋白质结晶，而冷冻电镜能够处理非晶态样品。X射线晶体学在高分辨率原子级结构方面有优势，而冷冻电镜在解析大型复合物和动态过程中更为强大。过去十年中，冷冻电镜发展迅速，成为解析复杂生物大分子结构的重要工具之一。广为公众熟知的中国科学家施一公、颜宁等人，都是用冷冻电镜解析蛋白质结构的专家。

结构生物学家颜宁

如果结构生物学家仅仅研究蛋白质结构，那他们当然失业了。但结构生物学家的目标是发现蛋白质的功能。有了AlphaFold2，他们就有了一个更好的工具，可以在几分钟内创建一个假设，而不是等待几个月甚至几年通过实验来确定一个结构。

结构生物学家的角色不仅仅是获取结构数据，还包括解释这些数据、设计实验验证假设，并理解蛋白质功能和与疾病相关的机制。这个问题就像AIGC会不会让创作者失业。ChatGPT能告诉你的答案也许准确度已经很高，但未必完美，对AI大模型生成的内容，每一个创作者都还需要仔细甄别、验证，并理解这些内容的真正意义，用这些内容为自己和社会创造价值。

AlphaFold2的不完美在于，在预测简单的小型蛋白质结构方面，非常出色，但在预测包含多个部分的蛋白质，动态蛋白质（与其他分子相互作用时，形状会发生变化）时，准确性较低。有时，蛋白质需要被特定的离子、盐或金属包围才能正确折叠，自然环境会改变蛋白质的形状，AlphaFold2并不能考虑。

仅仅识别已知蛋白质的结构和功能是不够的。

对于新药研发来说，科学家需要设计那些在自然界中不存在的蛋白质，这就是蛋白质设计，也可以理解为“逆蛋白质折叠问题”。还记得用AI解决蛋白质折叠问题是什么意思吗？无非就是向深度学习算法输入氨基酸序列，要求其输出蛋白质结构。这个问题逆过来，就是设计师将一个蛋白质结构输入算法，并要求其输出氨基酸序列。然后，设计师使用那个氨基酸序列在实验室中构建蛋白质。

宋乐就曾讲过，要设计一段有效的蛋白质，“有20个不同的位置，每个位置有20种不同的选择。这是一个巨大的空间，人的思维很难对这个空间进行整体的筛选或对比，而计算机来做这件事就有巨大优势。”

Foldit游戏的创建者贝克，就做了一个专门用于设计的算法，称为RoseTTAFold diffusion，Foldit游戏本身也更新了设计蛋白质的版本。蛋白质设计并非新鲜事物，但深度学习加速了其发展。以前，训练有素的蛋白质设计师需要花费数周或数月的时间，才能创建新蛋白质的主链。现在他们可以在几天内，甚至一夜之间完成。

AlphaFold3与中国玩家

2022年，谷歌DeepMind发布了全球已知的2.18亿种蛋白质的结构预测，这几乎就是所有。其竞争对手Meta公司也于当年推出了蛋白质结构预测模型ESMFold。

但AlphaFold2仍有缺陷，比如前文提到的无法考虑环境。细胞内部是复杂的生物学环境，充满了各种分子——蛋白质、信号分子、信使RNA、细胞器等，蛋白质不是独立工作，而是不断与其他分子相互作用，这会改变其自身的形式和功能。将细胞分子的景观渲染出来，可视化呈现，你会看到非常壮美的复杂性。

真核细胞的细胞景观横截面，渲染图显示了其复杂而壮美

AlphaFold2的能力限于预测单一蛋白质结构，而要帮助生物学家理解这个复杂原生环境中的蛋白质，就是这一领域现在的发展方向。2024年春，谷歌DeepMind更新算法，发表了AlphaFold3的论文，大卫·贝克则推出了RoseTTAFold All-Atom算法，都致力于能够预测蛋白质互相结合，或与DNA、RNA和其他小分子结合时的结构。

AlphaFold3能预测分子复合物的结构，比如某种在植物真菌中发现的酶。根据业内专家的分析，目前这些算法的准确性仍有待改进，不太可能很快带来新药。一个重要变化是，AlphaFold2的基础代码是开源的，每个人都可以研究算法并为自己的项目重建，但谷歌没有开源AlphaFold3。

中国企业也在加入AI+生命科学的领域。基于AlphaFold2算法改进，华为昇思MindSpore团队，采用自己的昇腾计算平台，在2022年4月一度拿下CAMEO这一蛋白质结构预测竞赛的第一名，这个比赛每周都会在线更新分数和名次。

2020年创立的百图生科，则致力于搭建“xTrimo”生命科学大模型，这是一个雄心勃勃的超大规模多模态模型体系，在底座通用模型上，除了蛋白质生成模型，还有多个下游任务模型共同组成。比如靶点发现，也就是免疫细胞扰动后功能变化预测模型。

当发现了一个疾病靶点后，就要设计一个蛋白质。

如果将疾病相关的靶点想象成一把锁，设计蛋白质就是配钥匙，要打开锁，锁齿和钥匙就要契合，这就需要模型来预测。因此蛋白质生成不仅要预测结构，还要预测蛋白质与靶点的契合度，也就是结合的紧密强弱，然后再对AI生成的许多设计做筛选，将最合适的送去试验。

xTrimo有多个层次，第一层是对单个蛋白质的建模，第二层是对细胞中蛋白质相互作用的建模，第三层是对细胞本身的建模，第四层则是对细胞系统的建模。因而，这个体系不仅能表征单体蛋白质，还能表征蛋白质相互作用、免疫细胞、免疫系统等多层次生物问题，帮助研究者更快发现新的蛋白质、新的细胞形态，发现新的靶点和药物设计方向。

为此，百图生科构建了世界最大的免疫图谱，包含66亿个蛋白，超300亿条蛋白互作关系，1亿个单细胞，以及超6100万条免疫互作关系和6000亿条泛细胞共现关系。

结语

生命体的高度复杂，还远不是AI科学家使用的庞大但依然有限的数据量就能揭示的。

蛋白质折叠问题仍未完全解决。AI能识别出给定氨基酸序列可能的折叠模式，但蛋白质折叠过程中，究竟发生了什么，其中的信息依然是黑箱。对于理解整件事发生的过程，AI并不能给出答案，深度学习算法无法告诉我们基于蛋白质的生命机制和本质，无法告诉我们背后的基本物理原理。如果只有结果，没有过程，这还是科学吗？

无论如何，科学确实在前进。70年前，人们还认为蛋白质只是一种凝胶状物质。但今天，我们看到了蛋白质世界的一个又一个结构。

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